不同剂量桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经疗效探索研究

时间：2020-06-16 04:34:15 来源：职场写作网 本文已影响人

报告如下。

1 资料和方法

1.1 病例选择 病例收集自2010年8月至2011年3月，由湖北中医药大学附属医院、北京中医药大学床东方医院等8个医院共同完成，参照全国统编教材西医《妇产科学》第7版^[1]原发性痛经及张玉珍主编《中医妇科学》^[2]寒凝血瘀证诊断标准，共募集病程在半年以上、年龄18～30岁、疼痛强度VAS评分≥4分、月经周期在23～35 d的原发性痛经寒凝血瘀证患者240例。

1.2 一般资料 本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照的方法，按1∶1∶1的比例分为桂枝茯苓胶囊高剂量组、低剂量组和安慰剂对照组，每组各80例。其中安慰剂组完成71例，年龄18～30岁，平均（23.89±2.73）岁，病程9～192月，平均（60.0±72.0）月；桂枝茯苓胶囊低剂量组完成74例，年龄20～30岁，平均（24.29±2.15）岁，病程6～168月，平均（60.0±84.0）月，高剂量组完成76例，年龄20～29岁，平均（24.49±2.20）岁，病程6～168月，平均（62.5±84）月。3组患者在年龄、病程、病情程度、痛经持续时间、中医证候评分等一般资料方面，经统计学处理均无显著性差异，具有可比性。

1.3 治疗方法 试验组1：桂枝茯苓胶囊低剂量组（0.31 g/粒，每次3粒，每日3次，为临床常用剂量）；试验组2：桂枝茯苓胶囊高剂量组（0.465 g/粒，每次3粒，每日3次）：对照组：安慰剂（0.31 g/粒，每次3粒，每日3次），为桂枝茯苓胶囊模拟剂，主要成分为乳糖占99.5%左右，其他色素（柠檬黄、日落黄、亮蓝、诱惑红）占0.5%左右。以上各组均从月经干净始服药持续服药至月经第3天，连用3个月经周期，疗程结束后随访3个月经周期。

1.4 临床观察 在治疗期与随访期间，给患者发放日记卡片，记录每个周期经期小腹疼痛、疼痛持续时间、月经量、经色、肢冷畏寒、冷汗淋漓及经期小腹冷痛、乳房胀痛、胸闷不舒、恶心呕吐、肛门坠胀等症状的程度，是否使用止痛药物及满意度调查等。痛经疼痛程度采用视觉模拟标尺法（VAS）对痛经进行记录。病人根据自己的疼痛感觉在一长为10分的刻度标尺上画数字，0分代表无痛， 10分代表最严重疼痛。

1.5 评价方法 分别记录评价基线期（2个周期，V1，V2）、治疗期第1周期（V3）、第2周期（V4），第3周期（V5）、随访期第1周期（V6）、第2周期（V7）、第3周期（V8）末各随访1次，记录患者痛经持续时间、痛经疼痛程度VAS评分、中医症候、患者满意度调查及不良事件的发生情况。

1.6 统计方法 所有统计分析将采用SAS 9.1.3统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采用双侧检验，P小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95%的可信度。

2 结果

2.1 疼痛疗效 痛经均以每个周期疼痛程度最严重的计分进行评价。3组用药3周期后，有效率（疼痛减轻50%以上）安慰剂组为47.89%，试验低剂量组为67.57%，试验高剂量组为68.42%，差异有统计学意义（P<0.001）；随访3个周期后有效率安慰剂为53.52%，试验低剂量组为72.97%，试验高剂量组73.68%。3组疼痛疗效比较，试验组有效率均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.005），试验高剂量组与低剂量组差异无统计学意义。研究结果提示桂枝茯苓胶囊组缓解痛经患者疼痛的疗效明显优于安慰剂组，3组VAS评分下降率见图1。

2.2 疼痛持续时间 经治疗3个周期后，试验高剂量组、试验低剂量组和安慰剂组疼痛持续时间（h）分别下降57.88%，46.17%，30.40%；随访3个月经周期后，试验高剂量组、试验低剂量组和安慰剂组疼痛持续时间（h）分别下降67.93%，53.56%，47.46%。试验组疼痛持续时间下降率均优于安慰剂组，差异有显著性统计学意义（P<0.000 1），试验高剂量组疼痛持续时间下降率优于低剂量组，差异有统计学意义（P<0.05），3组疼痛持续时间下降率变化见图2。

2.3 中医症状改善 治疗3个周期后，3组患者临床症状明显改善，中医症状总有效率（症状积分改善30%以上）安慰剂组为57.75%，低剂量组为87.84%，高剂量组为85.53%，随访3个周期后安慰剂组为67.61%，低剂量组87.84%，高剂量组为94.74%，3组疗效比较差异有显著性统计学意义（P<0.05），但高剂量组与低剂量组差异无统计学意义。

2.4 满意程度评价 治疗3个周期后安慰剂、低剂量组、高剂量组满意率分别为43.66%，72.97%，82.89%，随访3个周期后满意度分别为46.48%，66.22%，76.32。3组差异有显著性统计学意义（P<0.05），提示桂枝茯苓胶囊组的满意程度优于对照组，但高剂量组与低剂量组无差异。

2.5 合并用药 安慰剂组有8人使用应急止痛药物，低剂量组和高剂量组各有3人使用应急止痛药物。3组使用布洛芬的数量差异无统计学意义。

2.6 不良事件 安慰剂组不良反应4例，腹胀1例，月经量多3例，低剂量组不良反应3例，腹胀2例，腹泻1例，高剂量组发生3例，腹胀2例，胃部不适1例。

3 讨论

原发性痛经为功能性痛经，不伴有明显的盆腔器质性疾病，主要表现为月经期疼痛，常呈痉挛性，集中在下腹部，发作时伴随头痛乏力、头晕、恶心呕吐、腹泻、腰腿痛等。随着发病率不断升高，原发性痛经已严重影响年轻女性的生活质量和工作。

目前西医大多认为前列腺素（PG）改变是形成痛经的根本机制，子宫肌层小血管对加压素（ AVP） 敏感而致痛经，催产素（OT）与前列腺素PGF2α协同作用导致子宫过度收缩等从而引起痛经^[3]。也有研究表明，痛经患者全血高切黏度、低切黏度及血浆黏度等均异常升高，复长时间延长，血沉加快，提示存在血液流变学异常改变^[4]。临床治疗主要使用松弛肌肉，降低子宫平滑肌张力的非甾体抗炎药物如布洛芬、吲哚美辛、消炎痛等，但此类药物在止痛的同时副作用明显如消化不良、恶心、腹泻、便秘、头痛、头晕、嗜睡等^[5]。中医多采用辨证论治治疗原发性痛经，其中寒凝血瘀型痛经多以温经散寒、活血化瘀论治。如桂枝汤变方配伍活血化瘀药物治疗寒凝血瘀型痛经有较好的疗效^[6]。

桂枝茯苓胶囊由桂枝茯苓丸经工艺改进、质量标准提高、药理毒理研究、临床验证研制而来，自1995年经卫生部批准用于临床治疗痛经、子宫肌瘤、功能性子宫出血、乳腺小叶增生等妇科血瘀证。临床动物药效学实验表明桂枝茯苓胶囊可抑制小鼠子宫中PGF2α的合成，对抗催产素Oxytocin诱导的大鼠平滑肌收缩增强，可降低老鼠的全血黏度。此外，桂枝茯苓胶囊促进卵巢颗粒细胞增殖的生物效应与化学成分相关性研究表明桂枝茯苓胶囊对离体培养的大鼠卵巢颗粒细胞增殖具有明显的促进作用，而卵巢颗粒细胞为生殖细胞， 是构成卵泡的重要组成， 颗粒细胞数量愈多， 产生的激素愈高， 而痛经与月经周期中性激素变化具有相关性^[7]。临床研究证实桂枝茯苓胶囊主要是通过改变原发性痛经患者血液的黏滞性、血液动力学， 最终改善微循环， 达到气行血畅之目的，同时可降低局部PGF2α， 消除与缓解对子宫肌纤维的收缩作用从而减缓经期疼痛^[8]。

本次研究采用国内外常用的VAS标尺记录患者的痛经疼痛程度，VAS是国际上临床使用最多的一种痛经疼痛强度评价方法，具有简单、有效的特点，其优点是比率衡量性质，但其主要特点是假定疼痛是一种单一方面的强度经历，而忽视了直观过程中的形式、颜色、质地和其他许多方面^[9]。因此本研究主要选择以在校未婚年轻女性为主，严格控制应急止痛药物的使用，以避免使用止痛药物影响效应评价。通过3个周期的治疗后，再随访3个周期，以观察桂枝茯苓胶囊对原发性痛经患者的远期总体疗效和剂量效应。

研究结果表明桂枝茯苓胶囊低剂量和高剂量组均能不同程度缓解患者的痛经程度、改善痛经患者的伴随症状，并能减少痛经患者的疼痛持续时间，对痛经患者具有较好的总体治疗效果。随访期间，药物对痛经患者表现出了较为稳定的远期治疗效应，药物的安全性较好。

本次研究随访结果反应了中医药治疗原发性痛经的整体观念和远期效应，不同剂量的药物治疗效果呈现出了一定的量效关系和趋势，试验组应急止痛药物的使用频次也均少于安慰剂组，但由于本次探索性研究的样本量和疗程均有限，尚需深入进行大样本、长疗程临床循证医学研究进一步评价药物的剂量-疗程效应。

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Effects and safety of varying doses of Guizhi Fuling capsule in patients with

primary dysmenorrhea： a multi-center， randomized， double-blind，

placebo-controlled clinical study

LIU Yu-jie1，2， XIAO Wei1*， WANG Zhen-zhong1， ZHAO Bin-jiang1， ZHOU Zhong-ming3， JIANG Hui-zhong3， JIN Zhe4， WEI Shao-bin5， WANG Zhe6， WANG Dong-mei7， XIA Qin-hua8， LIN Jie9， WANG Qi10

（1.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.， Ltd.， Lianyungang 222001， China；

2.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

3.Affiliated Hospital of Hubei college of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430061， China；

4.Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China；

5.Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China；

6.First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 300193， China；

7.The Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250011， China；

8.Jiangsu Province Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Nanjing Medical University， Nanjing 210028， China；

9.The First Affiliated Hospital， Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410007， China；

10.The First Affiliated Hospital of Guiyang Traditional Chinese Medical College， Guiyang 550001， China）

[Abstract] To evaluate the effects and safety of varying doses of Guizhi Fuling capsule on treating primary dysmenorrhea. From August 2010 to March 2011， 240 subjects（aged 18-30） with primary dysmenorrheal， were eolled in 8 sites. They were randomized into Guizhi Fuling capsule high dose group， low dose group and placebo control group， 80 cases in each group. These patients were treated for three consecutive menstrual cycles， then were followed up in another three consecutive menstrual cycles. Visual analogue scales（VAS） was used to determine the pain intensity. During the treatment， the high-， low-dose and placebo groups efficiency on pain relief are 68.42%， 67.57% and 47.89% respectively. Guzhi Fuling （included high- and low- dose group） significantly relieves the pain compared to placebo. In follow-up， Guzhi Fuling groups are still superior to the placebo group （73.68%， 72.97% and 53.52%）. During the treatment， pain duration reduces 57.88% in high dose group， while 46.17% in low dose group， and 30.40% in placebo group. In follow-up， pain lasting time decrease 67.93%， 53.56% ， 47.46%， respectively. Guizhi Fuling significantly reduces the pain duration compared to placebo and high-dose is better than low-dose. The efficacy of Guzhi Fuling （high- and low-dose） displays certain dosage-effect relationship. Among these group， no serious adverse event was reported. Guizhi Fuling capsule at high or low dose significantly relieves the pain， improves symptoms， reduces the duration of pain， and has a better overall treatment effect and long-term treatment effect in patients with primary dysmenorrhea.

[Key words] primary dysmenorrhea； Guizhi Fuling capsule； varying doses； pain intensity； pain duration

doi：10.4268/cjcmm20131235